乳酸通過組蛋白乙酰化誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄抑制

乳酸正成為一種重要的免疫抑制代謝產(chǎn)物。Shi et al.揭示了乳酸作為TCA循環(huán)的主要燃料來源以促進(jìn)H3K27乙酰化。這種組蛋白修飾允許包括Nr4a1在內(nèi)的免疫抑制基因程序的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)。

乳酸已成為免疫細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)劑。它可以由腸道微生物群和宿主在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下的代謝產(chǎn)生。腸道微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生對(duì)組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。本文研究了乳酸如何在促炎反應(yīng)過程中整合細(xì)胞代謝以形成巨噬細(xì)胞的表觀基因組。發(fā)現(xiàn)乳酸是促進(jìn)組蛋白H3K27乙酰化的主要燃料來源，這允許包括Nr4a1在內(nèi)的免疫抑制基因程序的表達(dá)。因此，巨噬細(xì)胞的促炎功能受到轉(zhuǎn)錄抑制。此外，乳酸誘導(dǎo)的組蛋白乙酰化促進(jìn)了一種長(zhǎng)期免疫抑制（訓(xùn)練免疫抑制）。預(yù)先暴露于乳酸可誘導(dǎo)脂多糖耐受。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，乳酸傳感及其對(duì)巨噬細(xì)胞染色質(zhì)重塑的影響是一種關(guān)鍵的穩(wěn)態(tài)機(jī)制，可以提供耐受性組織微環(huán)境。

這種增強(qiáng)的TCA循環(huán)代謝可能是由于兩種可能性：乳酸促進(jìn)葡萄糖代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（如丙酮酸鹽）進(jìn)入TCA循環(huán)和/或乳酸作為TCA循環(huán)新陳代謝的主要燃料來源。為了測(cè)試第一種可能性，我們?cè)诖嬖诨虿淮嬖谌樗岬那闆r下，對(duì)LPS刺激期間用[U]13C葡萄糖脈沖的BMDM進(jìn)行了質(zhì)譜分析（圖F）。我們觀察到，乳酸顯著降低了13C-葡萄糖轉(zhuǎn)化為靶向TCA循環(huán)中間體（即M+2、M+4和M+6）的轉(zhuǎn)化率，并且大量的單個(gè)中間體，包括乳酸增強(qiáng)的部分，來源于非13C-葡萄糖來源（即M+0）（圖G），表明乳酸抑制葡萄糖代謝對(duì)TCA循環(huán)的貢獻(xiàn)。

     接下來，我們測(cè)試了第二種可能性，并在LPS刺激過程中用[U]13C乳酸脈沖BMDM（圖H）。BMDM顯著地將13C-乳酸轉(zhuǎn)化為50%以上的檸檬酸鹽（即M+2和M+4），但沒有轉(zhuǎn)化為其他靶向中間體（即琥珀酸、富馬酸、蘋果酸）（圖I）。總之，這些結(jié)果表明乳酸是TCA循環(huán)代謝的關(guān)鍵燃料來源，尤其是檸檬酸鹽的生產(chǎn)。

更多培養(yǎng)基試劑：
CLM-1396    D-葡萄糖（13C6，99%）

DLM-2062    D-葡萄糖（1,2,3,4,5,6-D7，98%）

CDLM-3813   D-葡萄糖（13C6，99%；1,2,3,4,5,6-D7,97-98%）

CLM-1510    甘油（13C3，99%）

DLM-558     甘油（D8，99%）

NLM-467     氯化銨（15N，99%）

NLM-713     硫酸銨（15N2，99%）

DLM-4-99    氧化氘（D，99%）

DLM-4-99.8  氧化氘（D，99.8%）